多肽合成

肿瘤免疫治疗，是最近十几年内，肿瘤治疗领域最大的突破： 新药层出不穷， 新技术日新月异， 新理念雨后春笋。

然而，有一个道理是颠扑不破的：任何事物都有一个不断进展、从小到大、由稚嫩到成熟的过程；大抵没有哪个东西，一出现就是完美的，不断的优化和改良，是需要时间的。

PD-1和PD-L1，这两个分子，从 上个世纪末就被科学家发现了。但是， 直到2006年，全球才启动了第一个PD-1抗体应用于癌症的临床试验； 2014年9月，第一个PD-1抗体终于正式上市，真正大规模应用于肿瘤患者。 从PD-1/PD-L1被发现，到现在，一晃20年过去了；甚至，从第一个PD-1抗体在日本和美国上市数起，也已经5年多了。

那么，在最近十年来，肿瘤免疫治疗还有什么新的进展？难道就停滞不前了么？什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？

可能，很多病友能够想到，免疫治疗的另外一个突破是CAR-T细胞治疗，目前美国FDA已经批准了CAR-T产品上市。但是，CAR-T技术目前有个大问题：对部分血液肿瘤很有效，对实体肿瘤几乎没有疗效。

也就是说，大部分癌症患者，目前（看得见的将来）都很难从CAR-T技术中受益。那么，还有什么新的技术值得期待？

为了满足部分孜孜不倦、百折不挠的抗癌勇士的求知欲，我们来重温一下另一个爆款的肿瘤免疫治疗新概念： Neoantigen（中文翻译，暂定是“新生抗原”）。

关于 Neoantigen最基本的三大问题。

什么是Neoantigen？

癌细胞在发展壮大的过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。

Neoantign有两个重大的特点：

• 癌细胞所特有，正常的组织、正常的细胞是没有的，所以称为“新生”，或者也有的学者建议翻译成“癌生”。

• 
  

同时符合以上两点的，就是Neoantigen。

什么肿瘤会有Neoantigen？

2014年5月的science杂志报道了利用neoantigen成功治疗了一例晚期胆管癌患者后，全世界的 医生和病友都着魔了：凭什么那个阿姨这么幸运，我的肿瘤组织里有没有neoantigen？

2015年12月，《Science》上的另外一篇重磅文章（也是那个研究团队）回答了这个问题：他们检测了10个消化道肿瘤患者的TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞），发现其中的9个病友，都能找到1-3个靠谱的、有效的neoantigen。

他们甚至发现，在一个肠癌的患者体内，著名的KRAS突变也可以成为neoantigen（KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变）。

因此，目前学术界估计， 绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的neoantigen。

一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多，那么TA所携带的neoantigen也越多。下图是不同的肿瘤，根据科学运算，估计出来的neoantigen的排行榜：

Neoantigen抗癌，有哪些前景？

如果能找到neoantigen（目前已经有不少办法在研发和不断优化中），对于病友的治疗，有什么意义？这东西如何能够用到伟大的抗癌斗争中去？

这玩意意义可大了，应用的方式也很多。这里举几个例子。

1：用于免疫细胞治疗

2：个性化肿瘤疫苗

如果能鉴定出一个病人的neoantigen，那么就能在体外合成这些neoantigen所对应的抗原肽、核苷酸等，利用这些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗，可以用于治疗已经得癌的病人，理论上讲，其有效率和安全性会更好。我们后面再做详细说明。

3：PD-1抑制剂

目前已经有不少研究表明，病人携带的neoantigen越多，其对PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂疗效越好；而且，未来如果将neoantigen特异性的免疫细胞疗法与PD-1联用，或者将neoantigen特异性的疫苗与PD-1联合，或许会威力倍增。

当然，以上仅仅是这个新技术、新概念应用的部分前景，其他更多的应用空间，有待进一步地探索……

新技术都是在曲折中发展完善，到了2017年，Neoantigen再次刷屏，国际顶尖学术杂志《Nature》搞了一个大新闻：同期发布了两篇利用neoantigen特异性的个性化肿瘤免疫治疗，成功治疗了局部晚期的恶性黑色素瘤。

所以，对于neoatigen技术，目前也经历了类似PD-1抗体药物的“进化”过程：源于80年代的TIL技术，在2014年“治愈”胆管癌患者证明自己，再到2017年一期临床试验中多位恶黑患者获益。目前，全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床应用，期待更多进步！