《elife》:非洲黑曼巴蛇毒多肽特异性识别并抑制疼痛以及相关人源酸敏感通道的结构基础
作者:固拓多肽合成公司    发布于:2020年09月27日
摘要:虽然来人源ASIC通道(hASIC1a)与鸡源ASIC通道(cASIC1)在总体上具有高度相似性,但HASIC1a和cASIC1特定位点上氨基酸的差异导致Mambalgin1对hASIC1a和cASIC1的抑制作用存在差异,从而揭示了Mambalgin1毒素多肽对不同物种的调节作用的物理和化学基础差异。

许多动物和植物(如蛇、蝎、海葵等)在自然选择和进化过程中获得了产生毒液的能力,以此来捕食或保护自己。毒蛋白中的多肽毒素能特异地作用于离子通道、细胞膜表面受体等生命活动相关的蛋白质。由于毒素与靶标蛋白相互作用具有高度的特异性和亲和力,毒素可作为分子工具,研究蛋白质的结构和生理功能,并用于开发治疗疾病的药物。

 

《elife》:非洲黑曼巴蛇毒多肽特异性识别并抑制疼痛以及相关人源酸敏感通道的结构基础


   法国研究人员在2012年从黑曼巴蛇毒中分离出了两种能使小鼠止痛的肽类物质“Mambalgins”。通过深入研究发现,Mambalgin能有效抑制中枢神经系统和初级痛觉受体的酸敏性离子通道(ASIC,Acid-SensingIonChannel),阻断神经通路中与疼痛相关的信号,从而达到止痛的效果。其止痛作用与吗啡相媲美而且副作用较小,因而具有药物开发价值。

 

  再后来,利用蛋白质化学合成技术于2014年成功制备出具有生物活性的Mambalgin1毒素,并利用液体NMR法对Mambalgin毒素的溶液结构进行了分析。但Mambalgin毒素如何进行特异性识别,抑制人源ASIC通道活性(该种毒素对人源、鸡源ASIC通道的抑制效果存在明显差异),其机理有待进一步研究。

 

《elife》:非洲黑曼巴蛇毒多肽特异性识别并抑制疼痛以及相关人源酸敏感通道的结构基础


  近日,中国科学技术大学田长麟课题组与清华大学刘磊课题组合作,利用冰冻电镜技术对人源酸敏感离子通道hASIC1a和hASIC1aMambalgin1复合物的结构进行了解析,并应用19F-NMR、膜片钳电生理功能分析等技术对其进行了综合分析,揭示了毒素多肽结合和抑制hASIC1a离子通道的结构机制。

 

《elife》:非洲黑曼巴蛇毒多肽特异性识别并抑制疼痛以及相关人源酸敏感通道的结构基础


  HASIC1a/Mambalgin1复合结构表明,毒素多肽是通过静电作用和疏水作用在hASIC1a蛋白胞外域的外侧形成的,这一事实修正了前人关于毒素与ASIC通道相互作用的假设。更一步的研究显示,Mambalgin1选择性地结合关闭的ASIC通道,把离子通道锁定在关闭构像上。即使质子浓度上升,通道也很难被打开。因此,作者提出了Mambalgin1毒素通过状态锁定(closed-statetrapping)机制对ASIC通道活性进行抑制。这种新机制的提出,将为靶向hASIC1a的创新多肽药物的开发提供重要线索。

 

  此外,虽然来人源ASIC通道(hASIC1a)与鸡源ASIC通道(cASIC1)在总体上具有高度相似性,但HASIC1acASIC1特定位点上氨基酸的差异导致Mambalgin1hASIC1acASIC1的抑制作用存在差异,从而揭示了Mambalgin1毒素多肽对不同物种的调节作用的物理和化学基础差异。

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