多肽合成

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一 种罕见的侵袭性造血组织肿瘤。近十年来国内报道 BPDCN 仅数十例。患者常因皮肤、淋巴结、骨髓及血液 等不同部位受到累及而就诊于皮肤科、血液科或肿瘤科， 初诊较困难。其肿瘤细胞呈母细胞性，但具有特征性免 疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ ，不表达髓系、T 细胞以及 B 细胞特异性标志。迄今尚缺乏标准的治疗方案与共识， 急性髓系、淋系白血病及侵袭性淋巴瘤的化疗方案均被 用于治疗此病，目前倾向于采用高强度化疗联合造血干 细胞移植（HSCT）。尚未发现明确的靶向治疗分子靶点， 靶向治疗的新药 SL-401（人 IL-3 白喉毒素偶联药物） 在临床试验中疗效显著，有望用于难治性、复发性患者的 治疗及用作移植前侨接治疗的一线方案。现复习BPDCN 相关文献，就其近年来研究进展综述如下。

1 BPDCN 命名及细胞起源研究

BPDCN 肿瘤细胞形态呈母细胞性，因其表达CD4、 CD56，起初认为来源于自然杀伤（NK）细胞前体细胞， 曾被命名为 CD4+ 的 NK 细胞白血病、母细胞 NK 细胞淋 巴瘤。2005 年世界卫生组织（WHO）—欧洲癌症研究与 治疗组织（EORTC）分类中提出，有证据表明肿瘤细胞 来源于浆细胞样树突细胞（pDC），将其更名为 CD4+ /CD56+ 血液—皮肤肿瘤[1]。既往研究表明，BPDCN 细胞免疫表 型和 pDC 非常相似，表达 pDC 相关抗原白细胞介素 3 受体（IL-3R）α 链/CD123、血树突细胞抗原（BDCA）- 2/CD303、T 细胞白血病（TCL）1/淋巴细胞原癌基因（lym－ phoid proto-oncogene）、CD2 相关蛋白（CD2AP）、皮肤 淋巴细胞相关抗原（CLA）等[2]。目前最新研究对其细胞 来源的认识更加准确，认为细胞起源于 pDC 前体细胞， WHO 2008 年造血及淋巴组织肿瘤分类将其命名为 BPDCN，归类为髓系细胞肿瘤[3]。

2 临床表现、组织病理及免疫组化特点

BPDCN 多发生于中老年男性。患者常因皮肤损害、 肝脾肿大及淋巴结增大或血细胞减少而就诊。皮肤损 害为其临床特征性表现，与肿瘤细胞表达 CLA 及皮肤 归巢等有关[4]。BPDCN 患者易累及骨髓，甚至以白血 病起病或发展为髓系肿瘤[3，5]。 BPDCN 皮损组织病理及免疫组化均有一定的特 点，组织病理学表现为肿瘤细胞弥漫性或致密分布于 真皮及皮下组织，一般不累及表皮，肿瘤细胞灶与表皮 间可见明显的无细胞浸润带（Grenz 带），无血管侵犯、 坏死及炎性细胞浸润[6]。肿瘤细胞形态单一，呈母细胞 性，与原始淋巴细胞或原粒细胞相似。BPDCN 肿瘤细胞 免疫组化具有特征性，一般表达 CD123、CD4、CD56和 CD43，部分表达 CD68、CD45、末端脱氧核苷酸转移酶 （TdT）和 S-100[4]；并表达 pDC 相关表面标志 TCL1、 BDCA-2 及 CD2AP，不表达 B 细胞、T 细胞、NK 细胞或 髓系细胞抗原标志。免疫球蛋白重链基因重排（IgH）及 T 细胞受体基因重排（TCR）均阴性。肿瘤细胞表达CD4、 CD56、CD123 对诊断 BPDCN 具有重要价值，但也有学 者认为 BPDCN 的免疫表型存在多样性。Cota 等[7]对 33例 BPDCN 患者的研究显示，部分患者以上 3 种标志中有 1 项或 2 项指标阴性。桑伟等[8]的研究发现 3 例确诊的 BPDCN 患者，其免疫表型显示 CD4、CD123、TdT 标志中 分别有 1 项阴性。张茂功等[9]报告 1 例典型 BPDCN，累 及皮肤、淋巴结、肝脾、骨髓及血液，皮损的免疫组化显 示 CD56（+）、CD4（+）、CD123（+）及增殖核抗原（Ki-67） 高表达。其骨髓和外周血肿瘤细胞呈母细胞形态（淋巴母 细胞样），流式细胞仪免疫表型特征为 CD56+ CD4+/－ CD123+ CD43+ TdT－ ，不表达髓系、T 细胞及 B 细胞特异性标志。

3 细胞遗传学和分子生物学

多数患者可检测到复杂核型，但未发现有特异性改 变，常见的重现性染色体异常有 5q、12p、13q、6q、15q、 单体 9 等呈部分或完全缺失。有研究发现 9p21 缺失与 BPDCN 患者的预后不良可能相关[10]。13q 突变 RB1 抑癌 基因的缺失，可能推进了 BPDCN 发病中未知的肿瘤通 路[10]。部分 BPDCN 患者并发骨髓增生异常综合征（MDS） 或转化为急性髓系白血病（AML），二代基因测序及荧 光原位杂交（FIHS）也检测出AML/MDS 基因突变如NPM1、 FLT3、TET2、NRAS 及 TP53，但目前尚未发现 BPDCN特 有的典型驱动突变。

4 诊断及鉴别诊断

临床上怀疑 BPDCN 时，进一步确诊要靠组织病理 及免疫组化检查。免疫组化的诊断依据包括 3 方面[3]： ①CD4 和（或）CD56 阳性；②CD123、TCL1、CD2AP、BD－ CA-2/CD303 及 CLA 中一种或多种 pDC 标志阳性；③ 排除淋系、髓系肿瘤。BPDCN 与AML 关系密切，不仅 BPDCN 累及骨髓和皮肤时与白血病伴随皮肤浸润的 临床表现相似，甚至骨髓细胞形态学也很难区分。且少 数 BPDCN 会以白血病起病，部分 BPDCN 可并发或发 展为髓系白血病，主要是粒—单核细胞白血病。此时骨 髓流式细胞仪检查对其诊断及鉴别至关重要。依靠临床表 现及组织病理检查鉴别皮肤白血病（LC）与 BPDCN 的 皮损有时也很困难，可用 BDCA-2 及髓系标志区别，使 用 TCL1 也有助于二者的鉴别。Petrella 等[11]的研究报道 了 90%的 CD4+ /CD56+ 血液—皮肤肿瘤患者TCL1 阳性， 而LC患者中仅有17%阳性。此外，Cronin等[12]的研究显示， 有 CD4、CD56 双阳性的髓系 LC，其免疫标志 CD123 及 TCL1阴性，认为通过免疫组化CD4/CD56/CD123/TCL-1/MP 检测，可准确区分 BPDCN 与髓系LC。临床上若出现皮肤、 淋巴结或骨髓肿瘤细胞形似淋巴母细胞或髓母细胞，免 疫组化 T 细胞、B 细胞及髓系细胞标志均阴性，应怀疑本 病，进一步检查CD4、CD56、CD45、CD43、CD123、BDCA-2、 TCL1 及 CLA 单抗标志。 此外，对于累及骨髓和外周血，且类似 LC 的BPDCN， 流式细胞仪检查能为其诊断及鉴别诊断提供可靠依 据，肿瘤细胞免疫表型 CD4+ CD56+ CD123+ lineage－ MPO－ 常为最简单的拟诊依据。Deotare 等[13]使用 10 色多激光 流式细胞仪和 AML 系列单抗，进行检测和多色分析， 准确描述 BPDCN 免疫表型，表达 CD4、CD56、CD123、 CD33、CD38、CD36、HLA-DR、CD71，不表达MPO、CD34、 CD14 等多系列标志，并据此与其他疾病鉴别，包括较 难鉴别的 M4/M5 型 AML、T 淋巴母细胞淋巴瘤及 NK 细胞淋巴瘤等。

5 治疗及预后

5.1 预后BPDCN 具有高度侵袭性，对放疗不敏感，对急性 白血病和侵袭性淋巴瘤化疗方案敏感，完全缓解（CR） 率可达 40%～90%，但易早期复发，且复发后治疗效果 较差。本病预后极差，中位生存时间仅12～14个月。Bekkenk 等[14]对 63 例 BPDCN 患者的多因素分析结果显示，年 龄＜40 岁、TdT 高表达是影响预后的独立保护性因素， 而年龄＞60 岁则是其独立危险因素。仅侵犯皮肤、采用 急性白血病治疗方案也是其预后的独立保护性因素。

5.2 常规化疗 BPDCN 化疗仍无统一的标准化方案，研究显示采 用急性淋巴细胞白血病（ALL）/侵袭性淋巴瘤和 AML化疗 方案可获得更高的 CR 率，患者表现为更长的生存期，且 以 ALL 和非霍奇金淋巴瘤（NHL）化疗方案在早期诱 导 CR 率上占优势[15-16]。但结果也提示，与 AML 方案比 较，接受 ALL 和 NHL 方案化疗后复发率较高。目前已 报道的化疗方案主要有 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、 长春新碱、泼尼松）及类似方案、E-CHOP（依托泊苷、 环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）或采用 ALL 方案[如 VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺 酶、泼尼松）、HyperCVAD（A 方案：环磷酰胺、多柔比 星、长春新碱、地塞米松；B 方案：甲氨蝶呤、阿糖胞 苷）]以及 AML 化疗方案[如 DA 方案（柔红霉素、阿糖 胞苷）]序贯 HD-AraC（大剂量阿糖胞苷）、ICE（去甲氧 柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊苷）、FLAG（氟达拉滨、阿 糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）]治疗。单纯诱导化疗CR 后疗效不持久，复发时间短。高强度激进化疗及后续清 髓性治疗可提高 CR 持续时间及总生存率，但目前仍缺 乏淋系和髓系白血病化疗方案比较的前瞻性研究，尚 难确定更具优越性的方案。本病儿童患者少见，一项较 大样本量的研究显示急淋类化疗方案是目前治疗儿 童 BPDCN 最常见且疗效较好的化疗方案[17]。

5.3 靶向药治疗研究 BPDCN 表达 IL-3R/CD123，针对 IL-3R 靶向治疗 的新药 SL-401，是人 IL-3 重组蛋白通过酸易变氨基酸 融合到白喉毒素受体的偶联缀合物，为非细胞周期性药 物，可同时作用于增殖期和休眠期肿瘤细胞，使其溶解 或凋亡，不影响骨髓造血祖细胞，且不受多药耐药机制 影响。目前已有其治疗 BPDCN 的临床Ⅱ期研究，Frankel 等[18]报告了 1 项 SL-401 单药治疗 11 例 BPDCN 患者 的前瞻性研究，缓解率达到了 78%，疗效显著，有望用 于难治性、复发性患者的治疗及用作移植前侨接治疗 的一线方案。部分 BPDCN 可转化为 AML 或合并 MDS， 且在 BPDCN 患者中也检测到 DNA 甲基化基因 TET2 突变，因此，也有临床试验研究去甲基化药物如氮杂胞 苷、阿扎胞苷的疗效[19]。Khwaja 等[20]报告单药 5-阿扎胞 苷（azacitidine）治疗 3 例老年 BPDCN 患者，中位生存 期为 17 个月。

5.4 造血干细胞移植 HSCT 也是治疗 BPDCN 的主要手段之一。Dalle 等[21]回顾分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治 疗 BPDCN 的疗效，认为其是有效的治疗手段。Roos-Weil 等[22]报告的 34 例欧洲血液及骨髓移植组接受 allo-HSCT 治疗的 BPDCN 患者，16 例存活，中位生存期 28 个月， 3 年总生存（OS）率 41%，无病生存率33%，非复发死亡率 30%。11 例（32%）复发，中位复发时间 8 个月，提示 allo-HSCT 可以使患者获得更持久的缓解。Aoki 等[23]的 研究报道显示 11 例大剂量化疗后 CR1 期（第 1 次完全 缓解期）患者接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT） 后，4 年 OS 率达 84%，无进展生存（PFS）率为 73%，提 示 auto-HSCT 可增强疗效，延长生存期。王文佳等[24]报 告化疗联合 auto-HSCT 治疗 1 例 BPDCN，患者皮下结 节半年，骨髓穿刺未见异常，皮损及皮下组织免疫组化 CD56、CD4、CD123 及 Bcl-2 均（+），Ki-67 阳性＞80%， 组织病理诊断为 BPDCN。采用 HyperCVAD/MA（甲氨 蝶呤、阿糖胞苷）方案化疗 1 个周期后达 CR，相同方案 巩固 2 个周期后行 auto-HSCT，随访 9 个月时仍呈 CR。周倩倩等[25]报告 1 例 BPDCN 患者，全身皮肤肿块 伴多发皮肤损害及淋巴结增大 4 个月。肿块组织病理检 查报告为 BPDCN，免疫组化显示 CD4、CD56 及 CD123 均（+），细胞 TdT 部分（+）。骨髓涂片检查示淋巴细胞明 显增生，可见原幼淋细胞。用 P-GEMOX 方案（左旋门冬 酰胺酶、吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松）诱导化疗 4 个 周期达 CR，后用HyperCVAD方案巩固 1 个周期。行同 胞全相合 allo-HSCT 后持续完全缓解（CCR），随访已达 19 个月。因此，该研究认为P-GEMOX方案治疗BPDCN 疗效好，不良反应轻，耐受性好，可作为 BPDCN 诱导 化疗选择方案，CR 后 allo-HSCT 治疗 BPDCN 可获得 长期缓解。2 例报告均提示 HSCT 作为巩固治疗可使 BPDCN 患者获得更长的缓解期。目前认为较好的治 疗方案为高强度化疗，有条件患者联合 HSCT，在 CR1 期进行 HSCT。

综上，目前尚无统一的标准化治疗方案，缺乏最佳诱导和巩固化疗方案以及如何选择 allo-HSCT与auto-HSCT的相关共识，新药SL-401等的临床疗效后续还需大样本量研究进行证实。