多肽合成

在人体内许多疾病的治疗目标主要是蛋白质-蛋白质相互作用(protein-proteininteraction,PPI)，因为大多数PPI的交界面是平的，小分子药物很难与其特异性紧密结合，因此很难阻止这类相互作用，而且由于小分子无法排出体外，经常产生的毒性代谢物聚集在器官内会引起不良反应。蛋白类药物是由天然成分组成，毒性较低；而且由于它们与作用靶点之间的相互作用较多，对分子靶点的特异性较强，因而作用效果较好，副作用也较小；但是由于它们的代谢不稳定，没有口服生物活性，膜通透性差，只针对胞外分子，生产成本昂贵，因而转向蛋白质支架替代物，作为新治疗药物的来源。

多肽是一类含酰胺键的化合物，它可分为直链肽和环肽两大类。在1940年代，人类发现了历史上第一种抗菌的GramicidinS环肽。

近几十年来，人类已从植物、细菌、真菌和海洋生物中分离出大量具有特殊结构的环肽。其稳定性高，结构特殊，活性丰富，分布广，是目前国内外药物研发领域中的研究热点之一。环肽是一种超稳定的植物多肽，具有很好的稳定性，由头-尾环化骨架和3个二硫键组成胱氨酸结。由于环肽独特的拓扑结构，它比其它类似尺寸的肽更加稳定，不容易被化学、热学和生物降解，而且其优异的稳定性和对序列替换的耐受性，使其可以作为药物设计的框架。

由于环肽类化合物在植物组织中广泛表达，对昆虫、线虫和软体动物均有抑制作用，因此它被认为是植物的防御分子。其异常稳定性为其在蛋白质工程和药物设计中的应用奠定了基础，环肽在药学研究中的应用可按环肽结构是否被替换以及替换的程度分为3类：天然环肽、点突变环肽、嫁接环肽。

自然生成的环肽具有多种生物活性，包括子宫收缩、溶血、抗菌、抗HIV、抗肿瘤等。虽然天然环肽具有上述多种生物学功能，但其中一部分环肽由于具有溶血作用，在医学治疗方面的发展潜力有限，而对环肽结构进行单点最小程度的突变，既不影响其结构上的稳定性和生物活性，也不会降低其在医药应用中的不良溶血活性，因此研究单一氨基酸对环肽结构完整性和生物活性的影响是促进其在蛋白质工程和医药应用中的关键。作为治疗剂，环肽的应用最有前景，既不是开发环肽的自然活性，也不是对环肽的结构进行点突变，而是局部地改变原来的活性，在点突变的基础上，利用环肽的高度耐受性，使其成为骨架，使片段分子更长，"嫁接"产生新的生物活性环肽。

尽管线状生物活性肽可能很有潜力，但它们通常容易被蛋白酶降解，因此，如果全身给药，则可能达不到其作用目标；相反，如果在环肽支架中掺入生物活性表位，则可防止其降解，这个过程也被称为"嫁接"，即一段生物活性肽序列取代环肽支架中的一个或多个自然环，形成具有"定制化"特征的环状杂合分子。生物学活动表位的来源很广，可以是多肽(包括天然或合成肽)，也可以是一段来自较大蛋白的多肽序列(即蛋白质片段)，或者是基于噬菌体文库的多肽序列。一般来说，这个环肽支架不应该有任何不良的自然活性，例如，在大多数情况下，移植可以去除天然KB1的溶血性，这是环肽用于医药领域的一个重要方面。

环肽链是一类被广泛研究的植物多肽家族，目前已被公认为潜在的药物载体。尽管有些环肽具有药物相关性，但由于某些环肽具有非常不同的活性，如对癌细胞生长的理想抑制活性，而且常常伴随着对正常细胞的毒性，迄今还没有一种环肽已进入临床试验。尽管这是因为这一领域的研究还处于起步阶段，而动物模型中环肽的实验结果表明，这一状况可能在不远的将来出现。如何提高口服环肽的生物利用率是目前该领域面临的最大挑战，尽管一些环肽已经被证明具有口服活性，但有关实际口服生物利用率的文献却很少，因此预计在今后几年将有更多的关于这些参数的定量研究报告。

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