多肽合成

伴随着现代生物技术的发展，尤其是基因工程技术的引入，人们很快就能合成出更多的多肽类药物，从而实现了多肽类药物的规模化生产。肽类的合成途径主要有化学合成和生物合成两条。因为大部分多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长等特点，所以改进现有多肽药物是一件很有意义的事。

肽类药物适应证广，安全性高，疗效显著，目前已被广泛应用于多种人类疾病的治疗，目前主要有肽类疫苗、抗肿瘤多肽、肽类导向药物、细胞因子模拟肽、抗生素活性肽、诊断用肽类和其它药用小肽7大类。目前已有的研究表明，肽类药物新剂型、长效制剂是今后的发展方向。改进多肽类药物治疗方法，可改善注射剂型给药频率高、病人依从性差等缺点，同时通过开发新剂型和长效制剂，可大大提高多肽类药物治疗效果。

在多肽药物研发方面，目前国外的改进思路一是将注射用多肽脂质体，多肽微球，聚乙二醇修饰，融合蛋白或皮下植入，二是绕开注射，口服、透皮、吸入给药。

改进策略一：多肽脂质体的制备。

举例来说，使用DepoFoam技术可以将多肽、蛋白质和小分子药物装载起来，实现1-30天的缓释。虽然目前还没有使用DepoFoam技术的多肽类药物进入市场，但是布比卡因脂质体的成功表明DepoFoam技术具有很大的应用潜力。此项技术一经成功仿制或引进，不仅可用于多肽，而且可用于多种抗癌、止痛类药物的研发。

改进策略二：制备PLGA微球。

而PLGA微球作为缓释注射剂的理想载体，可以持续释放几天到几个月，PLGA微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一，目前已有多种产品上市，这些产品的市场效果已不亚于新的分子实体。乳化法制备微球的工艺方法，可根据包载药的种类而改变其乳化工艺。此外，Medisorb技术也值得引进和仿制，毕竟我国多肽药物市场巨大，一旦仿制或技术引进成功，不仅可以对多肽产品进行技术升级，而且还可以对某些精神类药物进行升级。

改进策略三：PEG修饰法。

通过PEG修饰，PEG与蛋白质或多肽表面结合，不仅能提高药物的亲水性，而且能降低肾脏对药物的滤过率，同时还能掩盖酶位点，降低生物降解率，从而达到长周期的作用。在高分子领域，PEG修饰技术已被应用多年，其中最典型的是PEG修饰干扰素、PEG修饰非格司亭、PEG修饰红血球生成素等，但PEG修饰也有其自身的缺点，即PEG在体内积聚，存在潜在的不良反应风险。

改进策略4：蛋白质融合的策略。

在多肽类药物中融合高稳定性、高活性的蛋白分子，能有效地提高多肽类药物的稳定性和活性。举例来说，酵母表达的血清白蛋白-干扰素-α融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴体中的半衰期比单独的IFN-α长约18倍，而且融合蛋白也可与PEG修饰同时搭配。

改进策略5：脂肪酸酰化反应。

GLP-1方面，利拉鲁肽和索玛鲁肽均被引入脂肪链中，其主要目的在于增加药物的疏水性、掩盖DPP-4酶结合部位、降低肾排泄量、延长生物半衰期。一些制药公司不仅采用了GLP-1的类似物，其长效胰岛素产品地特胰岛素和德谷胰岛素也是靠酰化引入脂肪链增加疏水性以达到缓释的。

改进策略6：高分子聚合物注射剂型。

AtrixLab的亮丙瑞林长效制剂Eligard是2002年美国FDA批准的一种缓释混悬剂，采用ATRIGEL技术制备，主要缓释材料为PLGH，注射后在体内形成固体，然后缓慢控制药物释放长达6个月。

改进策略7：发展植入剂。

在种植方面，阿斯利康的Gosherrine,Endo的组氨瑞林，ALZA的亮丙瑞林，以及赛诺菲的Busherrine,Gosherrine是一种PLGA的种植棒，植入后最长可维持12周，而Endo的组氨瑞林则是采用了与人体相容的聚合物控制释放库，植入后可维持一年。与PLGA微球相比，植入剂可实现更长时间的持续释放，但植入剂有其自身的缺点，一些产品需要定时取出。植入物不仅是肽类药物二次开发的重要方向，也是一种极具发展潜力的长效载药体系，它可对某些小剂量、短半衰期、长疗程的药物进行制剂改进。

改良策略8：呼吸道给药。

FDA于2015年5月批准了胰高糖素吸入剂，这为多肽药物的吸入提供了新的方向。事实上，早在吸入肽获得成功之前，最典型的是三文鱼降钙素。气道给药不仅包括吸入给药，还包括鼻腔给药，气道给药系统具有不破坏消化酶和胃酸，不产生肝首过效应等优点。与注射给药相比，吸入给药可提高患者的顺应性，且起效快，生物利用度高，因此多肽类药物的呼吸道给药也是一个值得关注的方向。

改良策略九：透皮给药。

透皮促进剂和离子导入技术的联合应用，可有效地改善某些药物的透皮作用，尤其是大分子多肽的透皮作用。鲜有关于多肽类药物经皮给药系统的报道。

改良策略十：口服给药。

肽类药物二次开发的最终目标是实现口服给药。但是，实现多肽类药物的口服液仍存在许多挑战。肽类药物容易被胃酸和消化酶破坏，所以如何避免药物在胃肠道中的降解只是第一个问题；第二个问题是如何促进吸收，一般大于500的分子，吸收比较困难，而肽类药物的分子量大多在几千个；第三个问题是如何解决首过效应问题。由于上述诸多问题的存在，目前口服多肽类药物生物利用度普遍偏低，个体差异较大，存在安全隐患。当然，这些坎并不是不可逾越的，目前也有一些分子量在2000以下的产品上市。

多肽药物是一个巨大的家族，也是比较有前途的发展方向之一，固拓生物多肽药物合成研究小组围绕肽类药物研究的主题，以解决制约多肽药物发展和应用的核心问题为目标，从上游非天然氨基酸单元的合成，多肽药物修饰和大规模合成，到下游多肽药物信号转导途径和作用机制的研究，构建了一套完善的系统。固拓生物多肽的合成，通过化学、生物学、医学、药学等多学科的合作与交叉，在基础及应用研究方面取得了长足发展。

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