多肽合成

用苏氨酸对接法组装利拉鲁肽的主链，用赖氨酸对未保护肽链的侧链进行修饰，每一步反应都具有良好的选择性。

原修饰后连结合成利拉鲁肽。

利拉鲁肽侧链修饰反应

用Pal-Glu(Osu)-OtBu对Lys的侧链氨基进行偶联反应，得到中间产物，中间产物通过酸处理去除tBu保护基。

因为精氨酸的侧链(pKa=12.5)具有很强的碱性，所以控制体系的pH值在10~11之间，使其质子化，不与OSu酯反应；而序列中的其他碱性基团，如N端氨基(pKa=9.5)，其亲核性比Lys20侧链氨基(pKa=10.5)低，所以偶联反应优先发生在Lys侧链上。

合成Thr-Gly侧链修饰物4：

在水溶性/乙腈(体积比3∶1)溶液中加入3个化合物，加入DIEA调节溶液pH10~11。在乙腈中溶解Pal-Glu(OSu)-OtBu，逐个加入上述溶液，滴加完毕，继续反应30min。冷冻干燥后的白粉经半成品HPLC纯化(乙腈/水)。

对5对接中间件的合成：

在乙酸/吡啶(摩尔比3∶1)溶液中溶解化合物2和四肽水杨醛酯，室温下反应6h，冷冻干燥除去溶剂，得到粗产物油5，无需精制，直接用于下一步反应。

利拉鲁肽合成

在TFA/TIS/H2O(体积比95∶2.5∶2.5)混合溶液中溶解化合物5，在室温下反应30毫安；经半制取HPLC纯化反应液(乙腈/水)，冻干白色粉末产物利拉鲁肽。

在苏氨酸对接法合成利拉鲁肽方案中，先连接后修饰的合成思路也比较多，另外一种更为高效的合成思路是先连接后修饰，在此不再赘述。

原创文章如有转载，请注明出处“本文首发于固拓多肽合成生物科技有限公司（www.bluetickco.com）”