多肽合成

在1922年，人们首次利用从动物胰腺提取的胰岛素来治疗1型糖尿病，这也是第一次应用多肽药物来治疗。迄今为止，已有80多种多肽药物被批准上市，可用于治疗糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、艾滋病及慢性疼痛等多种疾病。最近，NatureReviewsDrugDiscovery杂志发表了一篇文章Trendsinpeptidedrugdiscovery，它总结了近年来发现和开发多肽类药物的主要趋势，并讨论了这些药物的机遇和挑战。

首批人类多肽药物是从牛和猪胰腺中提取的胰岛素。美国生物化学家文森杜·维格诺博士于1954年首次实现了肽类药物的化学合成，成功地人工合成出催产素，并因此获得了1955年诺贝尔化学奖。美国生物化学家RobertBruceMerrifield博士1963年发明了固相多肽合成法，为多肽人工合成开辟了新的道路，并因此获得1984年诺贝尔化学奖。80年代重组技术的出现，使得大分子多肽药物的生产成为可能。接下来，通过与脂类、大分子蛋白和聚乙二醇结合以提高多肽分子量的策略，有助于克服肾脏清除和增加血浆循环时间等问题。显微镜技术(例如噬菌体显微镜)使我们能够从大量文库中对具有特定特征的多肽药物进行靶向筛选。自然肽的发现，尤其是毒液中的肽的发现，以及新的化学方法都促进了新型多肽药物的发现。

(一)多肽药物的主要里程碑、研制和药物批准时间表

多肽药物在分子量上介于小分子药物与生物药物之间，具有独特的性质。2018年，多肽类药物销售超过500亿美元，占全球医药市场的5%。近60年来，获得批准的多肽药物数量稳步增长。在多肽药物的销售中，胰岛素及类似药物占50%左右，其次是Trulicity公司用于治疗糖尿病的胰高血糖素样肽1(GLP1)受体激动剂dulaglutide。在已获批的多肽类药物中，多数为激动剂，最常见的靶向适应症涉及到内分泌学、代谢以及肿瘤学等。

(二)多肽类药物市场

很多肿瘤中至少有一种生长抑制素受体亚型过表达，这一发现不仅促进了亚型选择性类似物，如lanreotide,vapreotide和pasireotide的发展，而且还引入了肽闪烁显像技术和肽受体放射性核素治疗技术。利用细胞培养可以选择性地表达内源性人肽和蛋白质，重组技术的出现，使其不再依赖于合成技术，同时加快了多肽药物的研究进程。近些年来，通过扩大基因编码技术来生产含非经典氨基酸的多肽和蛋白质的研究日益受到重视。

近几年来，来自细菌，真菌，植物和动物的多肽类分子，越来越多地被证明具有比人类自身类似分子更好的治疗特性，包括更好的选择性，有效性和体内稳定性。这些来自某些动物的毒液对多肽类药物发现尤其具有吸引力，因为它们提供了数以百万计的具有生物活性的独特肽，能够针对多种蛋白质，包括离子通道、G蛋白偶联受体(GPCR)和转运体蛋白等。现在已批准从两种毒液中提取的多肽分子。

（三）最初从真菌中分离出的免疫抑制剂环孢素化学结构

毒性组学和显示技术是发现药物先导物的两个关键技术。毒液组学是利用生物信息学的方法对毒液动物基因组和转录组数据进行分析，从毒液样品中提取相关的蛋白质组学数据。该方法能鉴定出大量的毒液肽序列，并能针对特定的治疗目标进行筛选。展示技术能够产生样本丰富的肽库，以筛选治疗靶点。

多数多肽类药物是通过注射的方式给药的，这方面的缺点包括病人依从性差，可能导致意外伤害，感染等风险。研究中的替代方案有植入式泵、液体注射注射器、可吸入药物、口服多肽药物等。

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随着合成方法和重组技术的改进，以及自动化水平的提高，多肽药物的生产成本将继续下降。另外，肽类药物传递技术和肽类受体放射性核素治疗技术的发展也将受到更多的关注。虽然收入预期不理想是多肽类药物开发没有得到优先重视的一个重要原因，但本文认为，多肽类药物市场仍有大量治疗需求尚未得到满足。在未来，多肽药物的研发应侧重于提升多肽药物的特性，并寻找其最有可能成功的靶点类型和适应症。